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Betapace: Ficha Técnica y de indicaciones generales por Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Última revisión: 2 Julio 2012 BETAPACE - comprimido de hidrocloruro de sotalol Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Para minimizar el riesgo de arritmia inducida, los pacientes iniciadas o reiniciadas en betapace deben ser colocados por un mínimo de tres días (en su dosis de mantenimiento) en una instalación que puede proporcionar la resucitación cardiaca y la monitorización electrocardiográfica continua. El aclaramiento de creatinina debe calcularse antes de la dosificación. Para obtener instrucciones detalladas sobre la selección de la dosis y precauciones especiales para las personas con insuficiencia renal, véase Dosis y vía de administración. Sotalol también está indicado para el mantenimiento de retardo con ritmo sinusal normal en el tiempo hasta la recurrencia de la fibrilación auricular / aleteo auricular (FA / FLA) en pacientes con estenosis sintomática FA / FLA que actualmente se encuentran en ritmo sinusal y se comercializa bajo la marca Betapace AF. Betapace no está aprobado para la indicación de la FA / FLA y no debe ser sustituido por Betapace AF, ya que sólo se distribuye Betapace AF con un prospecto para el paciente que es apropiado para los pacientes con FA / FLA. DESCRIPCIÓN Betapace (clorhidrato de sotalol) es un fármaco antiarrítmico con (bloqueo de los receptores adrenérgicos beta) Clase II y Clase III propiedades (de acción cardíaco duración del potencial de prolongación). Se suministra como una luz azul, la tableta con forma de cápsula para administración oral. clorhidrato de sotalol es un sólido blanco con un peso molecular de 308,8 cristalino. Es hidrófilo, soluble en agua, propilenglicol y etanol, pero es sólo ligeramente soluble en cloroformo. Químicamente, hidrocloruro de sotalol es d, l - N -4-1-hidroxi-2- (1-metiletil) aminoethylphenylmethane-sulfonamida monoclorhidrato. La fórmula molecular es C 12 H 20 N 2 O 3 SHCl y está representado por la siguiente fórmula estructural: Betapace comprimidos contienen los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa, almidón, ácido esteárico, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, y azul FDC Color 2 (laca de aluminio, conc.). FARMACOLOGÍA CLÍNICA Mecanismo de Acción Betapace (clorhidrato de sotalol) bloquea tanto betaadrenoreceptor (Vaughan Williams Clase II) y la prolongación de acción cardíaco duración del potencial (Vaughan Williams Clase III) propiedades antiarrítmicas. Betapace (clorhidrato de sotalol) es una mezcla racémica de d - y l-sotalol. Ambos isómeros tienen clase III efectos antiarrítmicos similares, mientras que el isómero L es responsable de prácticamente la totalidad de la actividad beta-bloqueante. El efecto beta-bloqueo de sotalol es no cardioselectivos, media máxima a aproximadamente 80 mg / día y máxima a dosis entre 320 y 640 mg / día. Sotalol no tiene actividad agonista parcial o estabilización de la membrana. Aunque significativa bloqueo beta se produce a dosis orales tan bajas como 25 mg, Clase III significativos efectos se observan sólo a dosis diarias de 160 mg y superiores. En los niños, un efecto electrofisiológico Clase III puede verse en dosis diarias de 210 mg / m2 de área de superficie corporal (BSA). Se observa una reducción de la frecuencia cardíaca en reposo debido al efecto de beta-bloqueo de sotalol a dosis diarias de 90 mg / m 2 en los niños. clorhidrato de Electrofisiología Sotalol prolonga la fase de meseta del potencial de acción cardíaco en el miocito aislado, así como en preparaciones de tejidos aislados de ventricular o fibrilación muscular (actividad de clase III). En los animales intactos que ralentiza el ritmo cardíaco, disminuye la conducción AV y aumenta los períodos refractarios de músculo auricular y ventricular y tejido de conducción. En el hombre, la clase II (bloqueadores beta) efectos electrofisiológicos de Betapace se manifiestan por un aumento de la duración del ciclo sinusal (disminución del ritmo cardiaco), disminución de la conducción AV y el aumento de la refractariedad AV nodal. La clase III efectos electrofisiológicos en el hombre incluyen la prolongación de la fibrilación ventricular y los potenciales de acción monofásicos, y la prolongación del período refractario efectivo del músculo auricular, músculo ventricular, y las vías accesorias aurículo-ventricular (si está presente), tanto en la anterógrada y retrógrada. Con dosis orales entre 160 y 640 mg / día, el ECG de superficie muestra aumentos medios relacionados con la dosis de 40-100 milisegundos en QT y 10-40 mseg en QT c. (Ver ADVERTENCIAS para la descripción de la relación entre el tipo de arritmias torsade de pointes y QT c.) No se observa ninguna alteración significativa en el intervalo QRS. En un estudio pequeño (n25) de los pacientes con desfibriladores implantados tratados simultáneamente con Betapace, el umbral desfibrilatorio promedio fue de 6 julios (rango 2-15 julios) en comparación con una media de 16 julios para un grupo comparativo no aleatorizado recibir principalmente amiodarona. Veinticinco niños en un ensayo no ciego, multicéntrico con supraventricular (SVT) y / o taquiarritmias (VT) ventriculares, con edades comprendidas entre los 3 días y 12 años (en su mayoría recién nacidos y lactantes), recibieron un régimen ascendente titulación con dosis diarias de 30, 90 y 210 mg / m2 con la dosis cada 8 horas para un total de 9 dosis. Durante el estado estacionario, los respectivos aumentos superiores a la media de línea de base del intervalo QT c, en mseg (), eran 2 (1), 14 (4) y 29 (7) mseg en los niveles de dosis 3. Los aumentos respectivos máximas medias por encima de la línea de base del intervalo QTc, en milisegundos (), fueron 23 (6), 36 (9) y 55 (14) mseg en los niveles de dosis 3. Los estacionario por ciento de aumento en el intervalo RR eran 3, 9 y 12. Los niños más pequeños (BSA0.33m 2). Tanto los de Clase III y efectos beta-bloqueo de sotalol se relacionaron linealmente con las concentraciones plasmáticas. Hemodinámica En un estudio de la función hemodinámica sistémica medida invasiva en 12 pacientes con una media LV fracción de eyección del 37 y la taquicardia ventricular (9 sostenida y 3 no sostenida), una mediana de la dosis de 160 mg dos veces al día de Betapace produjo una reducción 28 en el corazón tasa y un 24 disminución en el índice cardíaco a las 2 horas después de la dosificación en el estado estacionario. Al mismo tiempo, el volumen de la resistencia y el ictus vascular sistémica mostró aumentos no significativos de 25 y 8, respectivamente. La presión capilar pulmonar aumentó significativamente de 6,4 mmHg a 11,8 mmHg en los 11 pacientes que completaron el estudio. Un paciente se suspendió debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. La presión arterial media, la presión arterial pulmonar media y el índice de trabajo sistólico no cambió significativamente. taquicardia inducida por isoproterenol ejercicio y se antagoniza por Betapace, y el total aumenta la resistencia periférica por una pequeña cantidad. En pacientes hipertensos, Betapace (clorhidrato de sotalol) produce reducciones significativas en la presión arterial sistólica y diastólica. Aunque Betapace (clorhidrato de sotalol) es generalmente bien tolerada hemodinámicamente, se debe tener precaución en pacientes con compensación cardiaca marginal ya que puede producirse un deterioro en el funcionamiento cardíaco. (Ver ADVERTENCIAS. Insuficiencia cardíaca congestiva.) Estudios Betapace (clorhidrato de sotalol) Clínica se ha estudiado en arritmias que amenazan la vida y menos graves. En los pacientes con extrasístoles ventriculares frecuentes (VPC), Betapace (clorhidrato de sotalol) fue significativamente superior al placebo en la reducción de las VPC, emparejado VPC y taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) la respuesta fue relacionada con la dosis a través de 640 mg / día con 80- 85 de los pacientes que tienen al menos un 75 reducción de VPC. Betapace (clorhidrato de sotalol) también era superior, a las dosis evaluadas, a propranolol (40 a 80 mg TID) y similar a la quinidina (200-400 mg QID) en la reducción de VPC. En pacientes con arritmias potencialmente mortales taquicardia ventricular / fibrilación auricular (TV / FV) sostenidas, Betapace (clorhidrato de sotalol) se estudió de forma aguda por la supresión de la estimulación eléctrica programada (PES) VT inducida y por la supresión del monitor Holter evidencia de TV sostenida y, en respondedores agudos , crónicamente. En un estudio doble ciego, aleatorizado de comparación de Betapace y procainamida administrada por vía intravenosa (un total de 2 mg / kg Betapace frente a 19 mg / kg de procainamida más de 90 minutos), Betapace suprimió la inducción PES en 30 de los pacientes frente a 20 para la procainamida (P0 .2). En un ensayo clínico aleatorizado electrofisiológico Estudio Versus electrocardiográfica Monitoreo de prueba (ESVEM) comparar la elección del tratamiento antiarrítmico por la supresión PES vs monitor Holter selección (en cada caso, seguida de la prueba de esfuerzo) en pacientes con antecedentes de TV sostenida / VF que también eran inducible por PES, la eficacia aguda como crónica de Betapace (clorhidrato de sotalol) se comparó con otras drogas (6 procainamida, quinidina, mexiletina, propafenona, imipramina y pirmenol). respuesta general, limitado a primera droga aleatorizado, era 39 para sotalol y 30 para los otros fármacos combinados. tasa de respuesta aguda de primer fármaco aleatorios mediante la supresión de la inducción PES fue del 36 por Betapace frente a una media de 13 para las otras drogas. Uso de la monitorización Holter punto final (supresión completa de la TV sostenida, 90 supresión de TVNS, 80 supresión de pares de VPC, y al menos 70 supresión de VPC), Betapace produjo 41 respuesta frente a 45 para los otros fármacos combinados. Entre los que responden colocados en el tratamiento a largo plazo identificados de forma aguda tan eficaz (ya sea por PSA o Holter), Betapace, en comparación con el grupo de otras drogas, tuvo la menor tasa de mortalidad de dos años (13 frente a 22), el más bajo de dos años VT tasa de recurrencia (30 frente a 60), y la tasa de retirada más bajo (38 vs. 75-80). Las dosis utilizadas más comúnmente de Betapace (clorhidrato de sotalol) en este ensayo fueron 320 a 480 mg / día (66 de los pacientes), con 16 de recibir 240 mg / día o menos y 18 de recibir 640 mg o más. No se puede determinar, sin embargo, en ausencia de una comparación controlada de Betapace versus ningún tratamiento farmacológico (por ejemplo, en pacientes con desfibriladores implantados) si la respuesta Betapace provoca una mejor supervivencia o identifica una población con un buen pronóstico. En un gran estudio doble ciego, controlado con placebo, la prevención secundaria (postinfarto) ensayo (n1,456), Betapace (clorhidrato de sotalol) se administra como una dosis no se valora inicial de 320 mg una vez al día. Betapace no produjo un aumento significativo en la supervivencia (7,3 mortalidad en Betapace vs. 8.9 en el grupo placebo, P0.3), pero en general no sugirió un efecto adverso sobre la supervivencia. Hubo, sin embargo, una sugerencia de un temprano (es decir, los primeros 10 días) el exceso de mortalidad (3 vs 2 en el sotalol en el grupo placebo). En un segundo ensayo pequeño (n17 asignó al azar al sotalol), donde sotalol se administró en dosis altas (por ejemplo, 320 mg dos veces al día) para los pacientes post-infarto de alto riesgo (fracción de eyección del 10 VPC / hr o VT en Holter), hubo 4 muertes y 3 hemodinámica grave / eventos adversos eléctricos dentro de las dos semanas de haber iniciado el sotalol. Farmacocinética en sujetos sanos, la biodisponibilidad oral de Betapace (clorhidrato de sotalol) es 90-100. Después de la administración oral, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 2,5 a 4 horas, y las concentraciones plasmáticas en estado estacionario se alcanza a los 2-3 días (es decir, después de 5-6 dosis cuando se administra dos veces al día). En el rango de dosis / día Betapace (clorhidrato de sotalol) muestra 160-640 mg dosis proporcionalmente con respecto a las concentraciones plasmáticas. Distribution se produce a una central (plasma) y a un compartimento periférico, con una eliminación media vida media de 12 horas. La dosificación cada 12 horas da como resultado concentraciones plasmáticas mínimas que son aproximadamente la mitad de las personas en el pico. Betapace (clorhidrato de sotalol) no se une a las proteínas plasmáticas y no se metaboliza. Betapace (clorhidrato de sotalol) muestra muy poca variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas. La farmacocinética de los D y L enantiómeros de sotalol son esencialmente idénticas. Betapace (clorhidrato de sotalol) atraviesa la barrera hematoencefálica mal. La excreción es predominantemente por vía renal en forma inalterada, y por lo tanto las dosis más bajas son necesarias en condiciones de insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). La edad en sí no altera significativamente la farmacocinética de Betapace, pero deteriorada la función renal en pacientes geriátricos puede aumentar la eliminación terminal de vida media, lo que resulta en un aumento de la acumulación del fármaco. La absorción de Betapace (clorhidrato de sotalol) se redujo en aproximadamente 20 en comparación con el ayuno cuando se administra con una comida estándar. Desde Betapace (clorhidrato de sotalol) no está sujeto al metabolismo de primer paso, los pacientes con insuficiencia hepática no muestran ninguna alteración en el aclaramiento de Betapace. El análisis combinado de dos, ensayos multicéntricos (una dosis única y un estudio de dosis múltiple) no ciego con 59 niños, con edades comprendidas entre los 3 días y 12 años, mostró que la farmacocinética de sotalol a ser de primer orden. Una dosis diaria de 30 mg / m 2 de sotalol se administró en el estudio de dosis única y dosis diarias de 30, 90 y 210 mg / m 2 se administraron q 8h en el estudio de múltiples dosis. Después de la absorción rápida con niveles pico que ocurren en promedio, entre 2-3 horas después de la administración, sotalol fue eliminado con una media vida media de 9,5 horas. se alcanzó el estado de equilibrio después de 1-2 días. La media de pico a valle relación de concentración era 2. BSA fue la covariable más importante y más relevante que la edad de la farmacocinética de sotalol. The niños más pequeños (BSA0.33m 2) exhibió una exposición mayor de drogas (59) que los niños más grandes que mostraron un perfil de concentración de fármaco uniforme. La variación interindividual para el aclaramiento oral era 22. INDICACIONES Y USO Betapace oral (clorhidrato de sotalol) está indicado para el tratamiento de las arritmias ventriculares documentadas, tales como taquicardia ventricular sostenida, que en el juicio del médico que amenazan la vida. Debido a los efectos proarrítmicas de Betapace (ver Advertencias), incluyendo una tasa de 1,5 a 2 de torsión de punta o una nueva TV / FV en pacientes con cualquiera de TVNS o arritmias supraventriculares, su uso en pacientes con arritmias menos graves, incluso si los pacientes son sintomática, generalmente no se recomienda. Tratamiento de pacientes con contracciones ventriculares prematuras asintomática debe ser evitado. El inicio del tratamiento Betapace o el aumento de dosis, como con otros agentes antiarrítmicos utilizados para tratar arritmias que amenazan la vida, debe llevarse a cabo en el hospital. La respuesta al tratamiento debe ser evaluado a continuación, por un método adecuado (por ejemplo, PES o Holter) antes de continuar con el paciente en la terapia crónica. Diversos enfoques se han utilizado para determinar la respuesta a la terapia antiarrítmica, incluyendo Betapace. En la prueba ESVEM, respuesta de monitorización se tentativamente define como 100 la supresión de la taquicardia ventricular, 90 supresión de TV no sostenida, 80 supresión de las VPC emparejado, y el 75 de supresión del total VPC en pacientes que tenían al menos 10 VPC / hora al inicio del presente respuesta provisional se confirmó si VT duración de 5 o más latidos no se observó durante la prueba de esfuerzo usando un protocolo estándar Bruce. El protocolo PES utiliza un máximo de tres extraestímulos en tres longitudes de ciclo de estimulación y dos sitios de estimulación ventricular derecha. Respuesta de PES se definió como la prevención de la inducción de los siguientes: 1) TV monomórfica que dura más de 15 segundos 2) TV polimórfica no sostenida que contiene más de 15 latidos de TV monomórfica en pacientes con una historia de la TV monomórfica 3) TV polimórfica o FV mayor que 15 latidos en pacientes con VF o una historia de muerte súbita abortada sin TV monomórfica y 4) dos episodios de TV polimórfica o FV de más de 15 latidos en un paciente que se presenta con TV monomórfica. TV sostenida o TVNS hipotensión producir durante la prueba de esfuerzo último se consideró un fracaso de drogas. En un estudio a largo plazo de etiqueta abierta, multicéntrico de Betapace en pacientes con arritmias ventriculares potencialmente mortales que había resultado refractarios a otros medicamentos antiarrítmicos, se definió la respuesta por Holter como en ESVEM. Respuesta de PES se definió como no inducibilidad de TV sostenida por extraestímulos al menos dobles entregados a un ciclo de estimulación de 400 ms. de supervivencia y las tasas globales de arritmia recurrencia en este estudio fueron similares a los observados en ESVEM, aunque no hubo un grupo comparativo para permitir una evaluación definitiva del resultado. Los fármacos antiarrítmicos no se han mostrado para mejorar la supervivencia en pacientes con arritmias ventriculares. Sotalol también está indicado para el mantenimiento de retardo con ritmo sinusal normal en el tiempo hasta la recurrencia de la fibrilación auricular / aleteo auricular (FA / FLA) en pacientes con estenosis sintomática FA / FLA que actualmente se encuentran en ritmo sinusal y se comercializa bajo la marca Betapace AF. Betapace no está aprobado para la indicación de la FA / FLA y no debe ser sustituido por Betapace AF, ya que sólo se distribuye Betapace AF con un prospecto para el paciente que es apropiado para los pacientes con FA / FLA. Contraindicaciones Betapace (clorhidrato de sotalol) está contraindicado en pacientes con asma bronquial, bradicardia sinusal, segundo y tercer grado de bloqueo AV, a menos que un marcapasos funcionamiento está presente, congénita o adquirida síndromes de QT largo, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada, y la evidencia previa de hipersensibilidad a Betapace. ADVERTENCIAS Mortalidad El Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre Institutos arritmia cardiaca Supresión de Primera Instancia I (CAST I) fue un largo plazo, multicéntrico, doble ciego en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas, no amenazan la vida, de 1 a 103 semanas después de un infarto agudo de miocardio. Los pacientes en el molde que se asignaron al azar para recibir placebo o dosis optimizadas individualmente de encainida, flecainida, o moricizine. La arritmia cardiaca Supresión de prueba II (CAST II) fue similar, excepto que los pacientes reclutados habían tenido su infarto índice de 4 a 90 días antes de la aleatorización, los pacientes con fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor que 40 no fueron admitidos, y los regímenes asignados al azar se limitan a placebo y moricizine. Elenco que se interrumpió después de un tiempo-en-tratamiento de 10 meses promedio, y se suspendió REPARTO II después de un tratamiento de tiempo dedicado a la media de 18 meses. En comparación con el tratamiento con placebo, los tres tratamientos activos se asociaron con aumentos en corto plazo (14 días) la mortalidad, y encainida y flecainida se asociaron con un aumento significativo en la mortalidad a largo plazo también. La tasa de mortalidad a largo plazo asociada con el tratamiento moricizine no podría ser estadísticamente distingue de la asociada con placebo. La aplicabilidad de estos resultados a otras poblaciones (por ejemplo, los que no tienen infarto de miocardio reciente) y para otros que los de clase I fármacos antiarrítmicos es incierto. Betapace (clorhidrato de sotalol) está desprovisto de efectos de Clase I, y en una grande (n1,456) ensayo controlado en pacientes con infarto de miocardio reciente, que no necesariamente tienen arritmias ventriculares, betapace no produjo aumento de la mortalidad a dosis de hasta 320 mg / día (ver Estudios clínicos). Por otro lado, en el gran estudio postinfarto usando una dosis no valorada inicial de 320 mg una vez al día y en un segundo ensayo aleatorio pequeño en pacientes post-infarto de alto riesgo tratados con altas dosis (320 mg bid), ha habido sugerencias de un exceso de muertes súbitas temprana. 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