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Combivir (lamivudina y zidovudina) Pastillas GlaxoSmithKline ADVERTENCIA ZIDOVUDINA, uno de los dos ingredientes activos de Combivir, se ha asociado con HEMATOLÓGICA toxicidad, incluidas la neutropenia y anemia grave, especialmente en pacientes con inmunodeficiencia humano avanzado virus de la enfermedad (VIH) (ver Advertencias). El uso prolongado de ZIDOVUDINA se ha asociado con SINTOMÁTICO miopatía. La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluidos lamivudina, zidovudina, y otros antirretrovirales (ver Advertencias). Las exacerbaciones agudas graves de hepatitis B han sido reportados en pacientes que están coinfectados con hepatitis B (VHB) y el VIH han suspendido lamivudina, que es un componente de Combivir. La función hepática deben ser controlados estrechamente tanto con seguimiento clínico y de laboratorio para MESES POR LO MENOS EN VARIAS personas que abandonan el Combivir Y están coinfectados con VIH y VHB. EN SU CASO, DE INICIACIÓN DE ANTI-HEPATITIS B TERAPIA puede estar justificada (ver Advertencias). DESCRIPCIÓN Combivir comprimidos son comprimidos de combinación que contienen lamivudina y zidovudina. Lamivudina (Epivir. Azidotimidina, AZT o ZDV) son análogos de nucleósido sintético con actividad contra el VIH. Combivir Las tabletas son para administración oral. Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina, y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato sódico y dióxido de titanio. Lamivudine El nombre químico de la lamivudina es (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) - (1H) pirimidin-2-ona. La lamivudina es el enantiómero (-) de un análogo de didesoxi de citidina. La lamivudina también se ha denominado como (-) de 2,3-didesoxi, 3-tiacitidina. Tiene una fórmula molecular de C 8 H 11 N 3 O 3 S y un peso molecular de 229,3. Tiene la siguiente fórmula estructural: La lamivudina es un blanco para cristalino sólido de color blanquecino con una solubilidad de aproximadamente 70 mg / ml en agua a 20 ° C. Zidovudina El nombre químico de la zidovudina es 3-azido-3-desoxitimidina. Tiene una fórmula molecular de C 10 H 13 N 5 O 4 y un peso molecular de 267,24. Tiene la siguiente fórmula estructural: La zidovudina es de color blanco a beige, inodoro, sólido con una solubilidad de 20,1 mg / ml en agua a 25 ° C cristalino. Mecanismo de Acción MICROBIOLOGÍA Lamivudina Lamivudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, lamivudina se fosforila a su metabolito activo 5-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). El modo de acción principal de 3TC-TP es la inhibición de la transcriptasa inversa (RT) a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. 3TC-TP es un inhibidor débil de las ADN polimerasas celulares, y. Zidovudina Zidovudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, zidovudina se fosforila a su metabolito activo 5-trifosfato, trifosfato de zidovudina (ZDV-TP). El modo de acción principal de ZDV-TP es la inhibición de RT a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. ZDV-TP es un inhibidor débil de las ADN polimerasas celulares y y se ha informado para ser incorporado en el ADN de las células en cultivo. Actividad antiviral lamivudina más zidovudina En células MT-4 1infected-VIH, la lamivudina en combinación con zidovudina a varias relaciones exhibió actividad antirretroviral sinérgica. Lamivudine La actividad in vitro de lamivudina contra el VIH-1 se evaluó en un número de líneas celulares (incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humanos frescos) usando ensayos de susceptibilidad estándar. Los valores de IC50 (concentración inhibitoria 50) estaban en el rango de 0,003 a 15 M (1 M 0,23 mcg / ml). El IC 50 valores de la lamivudina frente a diferentes clados de VIH-1 (AG) varió 0,001-0,120 M, y contra el VIH-2 aislados de 0,003 a 0,120 M. La ribavirina (50 M) disminuyó la anti-HIV-1 actividad de lamivudina por 3,5 veces. Zidovudina Actividad in vitro de la zidovudina contra el VIH-1 se evaluó en un número de líneas celulares (incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humana fresca). Los IC 50 y IC 90 valores para zidovudina fueron 0,01-0,49 y aditivo actividad con interferón alfa. La ribavirina se ha encontrado para inhibir la fosforilación de la zidovudina in vitro. Resistencia a lamivudina más zidovudina administran como formulaciones separadas En los pacientes que recibieron monoterapia con lamivudina o terapia de combinación con lamivudina más zidovudina, el VIH-1 aislados de la mayoría de los pacientes se convirtieron fenotípica y genotípicamente resistentes a lamivudina dentro de las 12 semanas. En algunos pacientes que albergan virus resistentes a zidovudina al inicio del estudio, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada por 12 semanas de tratamiento con lamivudina y zidovudina. La terapia de combinación con lamivudina más zidovudina retrasó la emergencia de mutaciones que confieren resistencia a la zidovudina. VIH-1 resistentes tanto a lamivudina y zidovudina se han aislado de pacientes después de la terapia con lamivudina / zidovudina prolongada. resistencia Dual requiere la presencia de múltiples mutaciones, el más esencial de que pueden ser en el codón 333 (GlyGlu). La incidencia de la doble resistencia y la duración de la terapia de combinación requerida antes de que ocurra resistencia dual son desconocidos. aislamientos resistentes a lamivudina Lamivudina del VIH-1 se han seleccionado in vitro y también se han recuperado de los pacientes tratados con lamivudina o lamivudina más zidovudina. El análisis genotípico de los aislados seleccionados in vitro y se recuperó de los pacientes tratados con lamivudina mostró que la resistencia se debe a una sustitución de aminoácido específica en la transcriptasa inversa del VIH-1 en el codón 184 cambiando la metionina a cualquiera de isoleucina o valina. Zidovudina aislados de VIH con susceptibilidad reducida a la zidovudina han sido seleccionados in vitro y también se recuperaron de los pacientes tratados con zidovudina. Genotípica análisis de los aislados seleccionados in vitro y se recuperó de pacientes tratadas con zidovudina mostraron mutaciones en el gen del VIH-1 RT resultantes en 6 sustituciones de aminoácidos (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y o F, y K219Q) que confieren resistencia zidovudina . En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con un mayor número de mutaciones. Resistencia cruzada La resistencia cruzada se ha observado entre los NRTI. Lamivudina más zidovudina resistencia cruzada entre lamivudina y zidovudina no se ha informado. En algunos pacientes tratados con lamivudina solo o en combinación con zidovudina, los aislados han surgido con una mutación en el codón 184, que confiere resistencia a la lamivudina. La resistencia cruzada al abacavir, didanosina, tenofovir, zalcitabina y se ha observado en algunos pacientes portadores de VIH resistentes a lamivudina-1 aislados. En algunos pacientes tratados con zidovudina más didanosina o zalcitabina, los aislados resistentes a múltiples fármacos, como lamivudina, han surgido (ver bajo Zidovudine abajo). Lamivudina Lamivudina Ver más zidovudina (arriba). Zidovudina En un estudio de 167 pacientes infectados por el VIH, aísla (n 2) con resistencia a múltiples fármacos a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina y fueron recuperados de los pacientes tratados durante 1 año, con zidovudina más didanosina o zidovudina más zalcitabina. El patrón de mutaciones asociadas a resistencia con tales terapias de combinación era diferente (A62V, V75I, F77L, F116Y, Q151M) a partir del patrón con la monoterapia con zidovudina, siendo la mutación Q151M más comúnmente asociado con resistencia a múltiples fármacos. La mutación en el codón 151 en combinación con mutaciones en 62, 75, 77 y 116 da como resultado un virus con sensibilidad reducida a la didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina y. mutaciones de análogos de timidina (TAM) se seleccionan por zidovudina y confieren resistencia cruzada a abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y. Farmacología clínica en adultos Combivir Combivir Una tableta era bioequivalente a 1 EPIVIR tableta (150 mg) más 1 RETROVIR tableta (300 mg) tras la administración de una dosis única a sujetos sanos en ayunas (n 24). Lamivudina Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina en pacientes en ayunas se resumen en la Tabla 1. Después de la administración oral, lamivudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. Aproximadamente 70 de una dosis intravenosa de lamivudina se recupera como fármaco inalterado en la orina. El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. En los seres humanos, el metabolito único conocido es el metabolito trans-sulfóxido (aproximadamente 5 de una dosis oral después de 12 horas). Zidovudina Las propiedades farmacocinéticas de zidovudina en pacientes en ayunas se resumen en la Tabla 1. Después de la administración oral, la zidovudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático. El principal metabolito de zidovudina es 3-azido-3-desoxi-5- O - D - glucopyranuronosylthymidine (GZDV). área GZDV bajo la curva (AUC) es de aproximadamente 3 veces mayor que la AUC de zidovudina. La recuperación urinaria de cuentas de zidovudina y GZDV para 14 y 74 de la dosis después de la administración oral, respectivamente. Un segundo metabolito, 3-amino-3-desoxitimidina (AMT), ha sido identificado en el plasma. La AMT AUC fue una quinta parte de las AUC de zidovudina. Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos de lamivudina y zidovudina en adultos Aumentar Disminuir ningún área importante cambio AUC bajo la concentración frente al intervalo de tiempo de confianza curva de CI. Esta tabla no es todo incluido. rango estimado de la diferencia porcentual. Ribavirina Los datos in vitro indican ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo, no hay farmacocinéticos (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas o intracelular trifosforilado concentraciones del metabolito activo) o farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de supresión virológica VIH / VHC) la interacción se observó cuando la ribavirina y lamivudina (n 18), estavudina (n 10), o zidovudina (n 6 ) se administraron conjuntamente como parte de un régimen de múltiples fármacos a / VHC pacientes coinfectados con VIH (ver Advertencias). INDICACIONES Y USO Combivir está indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. Descripción de los estudios clínicos Combivir No se han realizado ensayos clínicos llevados a cabo con Combivir. Ver Farmacología clínica para obtener información sobre la bioequivalencia. Una tableta de Combivir da dos veces al día es un régimen alternativo a Epivir comprimidos de 150 mg dos veces al día más Retrovir 600 mg por día en dosis divididas. estudio lamivudina más zidovudina El NUCB3007 (César) se llevó a cabo con Epivir 150 mg comprimidos (150 mg dos veces al día) y Retrovir cápsulas de 100 mg (2 x 100 mg 3 veces al día). César era un estudio controlado con placebo multicéntrico doble ciego, comparando continuo zidovudina terapia actual solo (62 de los pacientes) o zidovudina con didanosina o zalcitabina (38 de los pacientes) a la adición de EPIVIR o EPIVIR más un no nucleósido de investigación inhibidor de la transcriptasa inversa, aleatorizado 1: 2: 1. Un total de 1.816 adultos infectados por el VIH con 25 a 250 (mediana 122) células CD4 / mm3 al inicio del estudio se inscribieron: mediana de edad fue de 36 años, 87 eran hombres, 84 eran nucleósido de la experiencia, y 16 eran vírgenes a tratamiento. La mediana de duración de estudio fue de 12 meses. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Número de pacientes () con al menos 1 enfermedad de progresión de eventos VIH o muerte Terapia actual (n 460) Contraindicaciones Combivir comprimidos está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada a cualquiera de los componentes del producto. ADVERTENCIAS Combivir es una combinación de dosis fija de lamivudina y zidovudina. Ordinariamente, No debe tomarse administra concomitantemente con lamivudina, zidovudina, EPZICOM. una combinación de dosis fija de abacavir y lamivudina, o TRIZIVIR. una combinación de dosis fija de abacavir, lamivudina y zidovudina. La información de prescripción completa para todos los agentes que se considera para su uso con Combivir debe ser consultado antes de iniciar la terapia de combinación con Combivir. Supresión de Médula Ósea Combivir se debe utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea se evidencia por un recuento de granulocitos 9,5 g / dl (ver REACCIONES ADVERSAS). recuentos sanguíneos frecuentes se recomiendan en pacientes con enfermedad avanzada por VIH que son tratados con Combivir. Para las personas y pacientes con enfermedad asintomática o principios de VIH infectados por el VIH, se recomiendan recuentos sanguíneos periódicos. La acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo lamivudina, zidovudina, y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. Particular, se debe tener precaución al administrar Combivir a cualquier paciente con factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con Combivir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). Miopatía Miopatía y miositis, con cambios patológicos similares a la producida por la enfermedad del VIH, se han asociado con el uso prolongado de zidovudina, y por lo tanto pueden producirse con la terapia con Combivir. Las exacerbaciones post-tratamiento de la hepatitis en los ensayos clínicos en pacientes infectados por el VIH no tratados con lamivudina para el VHB crónica, evidencia clínica y de laboratorio de las exacerbaciones de la hepatitis haber ocurrido después de la suspensión de la lamivudina. Estas exacerbaciones se han detectado principalmente por elevaciones de ALT en suero, además de re-emergencia del ADN viral de la hepatitis B (VHB ADN). Aunque la mayoría de los eventos parecen haber sido autolimitada, las muertes se han reportado en algunos casos. Eventos similares se han reportado en la experiencia post-comercialización después de los cambios de los regímenes de tratamiento del VIH que contiene lamivudina a regímenes que no contienen lamivudina en pacientes infectados por el VIH y VHB. La relación causal con la interrupción del tratamiento con lamivudina es desconocido. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento. No hay pruebas suficientes para determinar si la reiniciación de lamivudina altera el curso de las exacerbaciones post-tratamiento de hepatitis. Uso con interferón y ribavirina regímenes basados ​​en estudios in vitro han demostrado la ribavirina puede reducir la fosforilación de los análogos de nucleósidos de pirimidina tales como lamivudina y zidovudina. Aunque no se observó evidencia de una interacción farmacocinética ó farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de la supresión / VHC virológica VIH) cuando la ribavirina se administró junto con lamivudina o zidovudina en / VHC pacientes coinfectados con VIH (ver Farmacología clínica: Interacciones con otros medicamentos), descompensación hepática (algunos mortal) se ha producido en / VHC pacientes coinfectados con VIH que reciben terapia antirretroviral de combinación para el VIH y el interferón alfa, con o sin ribavirina. Los pacientes que recibieron interferón alfa con o sin ribavirina y Combivir deben ser estrechamente monitorizados para la toxicidad asociada al tratamiento, descompensación hepática en especial, neutropenia y anemia. La interrupción de Combivir debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, Childs Pugh 6) (ver la información de prescripción completa para interferón y ribavirina). No se han establecido Precauciones Precauciones En general, los pacientes con co-infección por el virus del VIH y la hepatitis B La seguridad y eficacia de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes coinfectadas con VIH y VHB. En los pacientes tratados con lamivudina para la hepatitis B crónica no infectados por el VIH, la aparición de VHB resistente a la lamivudina ha sido detectado y se ha asociado con la disminución de la respuesta al tratamiento (ver EPIVIR-HBV en el prospecto de información adicional). Aparición de la hepatitis B virus variantes asociadas con la resistencia a la lamivudina también se ha reportado en pacientes infectados por el VIH que han recibido tratamiento antirretroviral que contiene lamivudina en presencia de la infección concurrente con el virus de la hepatitis B. También se han reportado exacerbaciones post-tratamiento de hepatitis (ver Advertencias). Pacientes con insuficiencia renal Reducción de la función de las dosis de lamivudina y zidovudina se recomienda para pacientes con función renal alterada. Los pacientes con aclaramiento de creatinina de 50 ml / min no deben recibir Combivir. Los pacientes con deterioro de la función hepática puede ser necesaria una reducción de la dosis diaria de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada alteración de la función hepática o cirrosis hepática. Combivir no se recomienda para pacientes con deterioro de la función hepática. Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluyendo Combivir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii PCP neumonía o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento . La redistribución de grasa redistribución / acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y la apariencia cushingoide se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. Información para los pacientes Combivir no es una cura para la infección por VIH y los pacientes pueden seguir sufriendo enfermedades asociadas con la infección por el VIH, incluyendo infecciones oportunistas. Los pacientes deben ser advertidos de que el uso de Combivir no se ha demostrado que reduce el riesgo de transmisión del VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Los pacientes deben ser advertidos de la importancia de tomar Combivir exactamente como se prescribe. Los pacientes deben ser informados de que la redistribución o acumulación de grasa corporal pueden ocurrir en pacientes que reciben terapia antirretroviral y que la causa y la salud a largo plazo efectos de estas condiciones no se conocen en este momento. Los pacientes con lamivudina coinfectados con VIH y VHB deben ser informados de que el deterioro de la enfermedad hepática se ha producido en algunos casos cuando se interrumpe el tratamiento con lamivudina. Los pacientes deben ser advertidos para discutir cualquier cambio en el régimen con su médico. Los pacientes con zidovudina deben ser informados de que las toxicidades importantes asociados con zidovudina son neutropenia y / o anemia. Se les debe decir a la extrema importancia de tener sus cuentas de sangre seguido de cerca durante el tratamiento, especialmente para los pacientes con enfermedad avanzada por VIH. Interacciones con otros medicamentos Lamivudina trimetoprim (TMP) 160 mg / sulfametoxazol (SMX) 800 mg una vez al día se ha demostrado que aumenta la exposición a lamivudina (AUC). El efecto de dosis más altas de TMP / SMX en la farmacocinética de lamivudina no se ha investigado (ver Farmacología clínica). No se dispone de datos con respecto a la posibilidad de interacción con otros medicamentos que tienen los mecanismos de depuración renal similar a la de la lamivudina. Lamivudina y zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular de uno al otro. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Combivir en combinación con zalcitabina. Zidovudina La administración conjunta de ganciclovir, interferón alfa, y otra de supresión de médula ósea o agentes citotóxicos puede aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina. El uso concomitante de Combivir con estavudina debe evitarse ya que una relación antagónica con la zidovudina se ha demostrado in vitro. Además, el uso concomitante de Combivir con doxorrubicina o ribavirina debe evitarse ya que una relación antagónica con zidovudina se ha demostrado in vitro. Ver Farmacología clínica de las interacciones de drogas adicionales. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad Carcinogénesis Lamivudina a largo plazo los estudios de carcinogenicidad con lamivudina en ratones y ratas no mostraron evidencia de potencial carcinogénico en exposiciones de hasta 10 veces (ratones) y 58 veces (ratas) las observadas en humanos en terapéutica de la recomendada la dosis para la infección por VIH. Zidovudina Zidovudina se administró por vía oral a los 3 niveles de dosis a grupos separados de ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). dosis diarias individuales iniciales fueron 30, 60, y 120 mg / kg / día en ratones y 80, 220, y 600 mg / kg / día en ratas. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30, y 40 mg / kg / día después de día 90 a causa de la anemia relacionada con el tratamiento, mientras que en las ratas solamente la dosis alta se redujo a 450 mg / kg / día en el día 91 y después a 300 mg / kg / día en el día 279. en los ratones, 7 (después de 19 meses) neoplasias vaginales la aparición tardía (5 no metastásicas carcinomas de células escamosas, 1 papiloma de células escamosas, y el 1 de pólipos escamosas) se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. Una papiloma de células escamosas de apariencia tarde se produjo en la vagina de un animal de la dosis media. No se encontraron tumores vaginales con la dosis más baja. En las ratas, 2 fines de apariencia (después de 20 meses), no metastásicas carcinomas de células escamosas vaginales se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. No se produjeron tumores vaginales con la dosis baja o media en ratas. No se observaron otros tumores relacionados con las drogas en uno u otro sexo de cualquiera de las especies. A las dosis que produjeron tumores en ratones y ratas, la exposición al fármaco estimado (según lo medido por AUC) fue aproximadamente 3 veces (ratón) y 24 veces (ratas) la exposición estimada en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 100 mg cada 4 horas. Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. Un estudio zidovudina se administra en dosis de 20 mg / kg / día o 40 mg / kg / día desde el día de gestación 10 a través de parto y la lactancia con la dosificación continua en la descendencia durante 24 meses tras el nacimiento. Las dosis de zidovudina empleada en este estudio produjeron exposiciones zidovudina aproximadamente 3 veces la exposición humana estimada a las dosis recomendadas. Después de 24 meses en la dosis más alta, un aumento de la incidencia de tumores vaginales se observó sin aumento en los tumores en el hígado o el pulmón o cualquier otro órgano en cualquier género. Estos resultados son consistentes con los resultados del estudio de carcinogenicidad oral estándar en ratones, como se describe anteriormente. Un segundo estudio zidovudina administrada en dosis máximas toleradas de 12,5 mg / día o 25 mg / día (1.000 mg / kg de peso corporal no embarazada o 450 mg / kg de peso corporal plazo) a ratones gestantes a partir del día 12 a 18 de gestación. Hubo un aumento en el número de tumores en el pulmón, el hígado y tractos reproductivos femeninos en la descendencia de los ratones que recibieron la dosis superior de la zidovudina. No se sabe cómo pueden ser predictivo de los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los seres humanos. Mutagenicidad Lamivudina Lamivudina fue mutagénico en un archivo / L5178Y / TK - ensayo de linfoma de ratón y clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados. Lamivudina fue negativo en un ensayo de mutagenicidad microbiana, en un ensayo de transformación celular in vitro, en un ensayo de micronúcleo de rata, en un ensayo citogenético médula ósea de rata, y en un ensayo para la síntesis de ADN no programada en el hígado de rata. Zidovudina Zidovudina fue mutagénico en una L5178Y / TK / - ensayo de linfoma de ratón, positivo en un ensayo de transformación celular in vitro, clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados, y positivo en las pruebas de micronúcleos de ratón y de rata después de dosis repetidas. Fue negativo en un estudio citogenético en ratas que recibieron una dosis única. Deterioro de la fertilidad lamivudina en un estudio de la capacidad reproductora, lamivudina, administrado a ratas macho y hembra a dosis de hasta 130 veces la dosis usual para adultos basado en consideraciones de área de superficie corporal, no reveló ninguna evidencia de alteración de la fertilidad (juzgado por las tasas de concepción) y sin efecto en la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo para el destete de las crías. Zidovudina Zidovudina, administrado a ratas macho y hembra a dosis de hasta 7 veces la dosis usual para adultos basado en consideraciones de área de superficie corporal, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad juzgado por las tasas de concepción. Embarazo Embarazo categoría C. Combivir No hay estudios adecuados y bien controlados de Combivir en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción con lamivudina y zidovudina se han realizado en animales (véase la lamivudina y zidovudina siguientes secciones). Combivir debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos. Estudios de lamivudina en ratas y conejas preñadas mostraron que la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. Los estudios de reproducción con lamivudina administrado por vía oral se han realizado en ratas y conejos a dosis de hasta 4.000 mg / kg / día y 1.000 mg / kg / día, respectivamente, produciendo niveles plasmáticos hasta aproximadamente 35 veces superior al de la dosis para adultos VIH. No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad debido a la lamivudina. Evidencia de la mortalidad embrionaria temprana se observó en el conejo a niveles de exposición similares a los observados en los seres humanos, pero no había indicios de este efecto en las ratas a niveles de exposición hasta 35 veces mayores que en humanos. Los estudios de reproducción con zidovudina zidovudina administrada por vía oral en la rata y en el conejo a dosis de hasta 500 mg / kg / día no revelaron evidencia de teratogenicidad con zidovudina. tratamiento con zidovudina resultó en embrión toxicidad / fetal como se evidencia por un aumento en la incidencia de resorciones fetales en ratas que recibieron 150 o 450 mg / kg / día y conejos que recibieron 500 mg / kg / día. Las dosis utilizadas en los estudios de teratología resultaron en las concentraciones plasmáticas pico de zidovudina (después de una media de la dosis diaria) en ratas 66 a 226 veces, y en los conejos 12 a 87 veces, las concentraciones medias de plasma humano de pico en el estado estacionario (después de un sexto de la dosis diaria) consigue con la dosis diaria recomendada (100 mg cada 4 horas). En un estudio de teratología adicional en ratas, una dosis de 3000 mg / kg / día (muy cerca de la dosis letal media oral en ratas de 3,683 mg / kg) causó toxicidad materna marcada y un aumento en la incidencia de malformaciones fetales. Esta dosis dio lugar a concentraciones plasmáticas máximas zidovudina 350 veces máximas concentraciones plasmáticas humanas. No hay evidencia de teratogenicidad se observó en este experimento, a dosis de 600 mg / kg / día o menos. Se realizaron dos estudios de carcinogenicidad en roedores (ver Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad). Registro de embarazo antirretroviral para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a Combivir y otros agentes antirretrovirales, un registro de embarazos antirretroviral se ha establecido. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. Madres lactantes Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por el VIH no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH. No se han realizado estudios específicos de lamivudina y zidovudina excreción en la leche materna después de la dosificación con Combivir. Lamivudina y zidovudina se excretan en la leche materna (ver Farmacología clínica: Farmacocinética: Madres lactantes). Un estudio en ratas lactantes se administra 45 mg / kg de lamivudina mostró que las concentraciones de lamivudina en la leche fueron ligeramente mayores que las del plasma. Debido tanto a la posibilidad de transmisión del VIH y la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben recibir instrucciones de no amamantar si están recibiendo Combivir. Pediátrica Combivir, no se debe administrar a pacientes pediátricos menores de 12 años de edad, ya que es una combinación de dosis fija que no se puede ajustar para esta población de pacientes. Uso geriátrico Los estudios clínicos de Combivir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. Combivir no se recomienda para pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina es decir, ver Precauciones: Los pacientes con deterioro de la función renal y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). REACCIONES ADVERSAS Lamivudina más zidovudina administran como formulaciones separadas en 4 ensayos aleatorizados y controlados de Epivir 300 mg por día más Retrovir 600 mg por día, los siguientes seleccionados clínica y de laboratorio se observaron acontecimientos adversos (ver tablas 4 y 5). Tabla 4. Selección eventos clínicos adversos (5 Frecuencia) en 4 ensayos clínicos controlados con EPIVIR 300 mg / día y RETROVIR 600 mg / día ULN Límite superior de la normalidad. ANC recuento absoluto de neutrófilos. n Número de pacientes evaluados. Las frecuencias de estas anormalidades de laboratorio fueron mayores en pacientes con anormalidades de laboratorio leves al inicio del estudio. Observado durante la práctica clínica Además de los eventos adversos informados en los ensayos clínicos, los siguientes eventos han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de Epivir, Retrovir, y / o Combivir. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, las estimaciones de frecuencia no se pueden hacer. Estos eventos han sido seleccionados para su inclusión debido a una combinación de su gravedad, frecuencia de los informes, o potencial relación causal a Epivir, Retrovir, y / o Combivir. La redistribución cuerpo como un conjunto / acumulación de grasa corporal (ver Precauciones: La redistribución de grasa). Endocrino Metabólico cardiovascular y gastrointestinal pigmentación de la mucosa oral, estomatitis. General hematológicos y linfáticos anemia, (incluyendo aplasia pura de células rojas y anemias severas progresando con terapia), linfadenopatía, esplenomegalia. Hepático y pancreático acidosis láctica y esteatosis hepática, pancreatitis, exacerbación después del tratamiento de la hepatitis B (ver Advertencias). reacciones de hipersensibilidad de sensibilización (incluyendo anafilaxis), urticaria. debilidad muscular músculo-esquelético, elevación de la CPK, rabdomiólisis. Sobredosis No hay antídoto conocido para Combivir. Lamivudina un caso de un adulto ingestión de 6 gramos de lamivudina se informó de que no había signos o síntomas indican y los exámenes hematológicos permanecieron normales clínicos. Debido a que una cantidad insignificante de lamivudina se eliminó mediante hemodiálisis (4 horas), la diálisis peritoneal ambulatoria continua, y la diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continuo proporcionaría un beneficio clínico en un evento de lamivudina sobredosis. Zidovudina sobredosis agudas de zidovudina han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos. Estas exposiciones que participan hasta 50 gramos. Los únicos hallazgos consistentes fueron náuseas y vómitos. Otros sucesos reportados incluyen dolor de cabeza, mareos, somnolencia, letargo, confusión y 1 informe de un ataque de epilepsia. cambios hematológicos fueron transitorios. Todos los pacientes se recuperaron. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación de su metabolito principal, GZDV, es mayor. Dosis y administración La dosis recomendada de Combivir por vía oral para adultos y adolescentes (por lo menos 12 años de edad) es de 1 comprimido (que contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina) dos veces al día. Ajuste de dosis Debido a que es una combinación de dosis fija, Combivir no debe ser prescrito para los pacientes que requieren dosis más baja, tales como aquellos con función reducida renal (aclaramiento de creatinina de 50 ml / min), los pacientes con insuficiencia hepática o pacientes que experimentaron eventos adversos limitantes de la dosis . SUMINISTRO Combivir comprimidos, que contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, son de color blanco, en forma de cápsula, modificado con comprimidos recubiertos con película grabados con GXFC3 en un lado. Están disponibles los siguientes: Almacenar entre 2F 60 tabletas / botella (NDC 0173-0595-00)). Dosis Unitaria Paquete de 120 (NDC 0173-0595-02) Almacenar entre 2F). Research Triangle Park, NC 27709 Lamivudina se fabrica bajo un acuerdo de Shire Pharmaceuticals Group plc de 2006, GlaxoSmithKline. Todos los derechos reservados. De marzo de de 2006 RL-2265